從中央情報局局長調任出任國務卿後，第一場主要外交政策演說，龐佩奧就對伊朗開刀。這是自川普總統在二星期前決定美國退出2015年簽署的伊朗核子協議以來，第一位高階官員公開美國未來的措施。
龐佩奧說：「這將導致有史以來最嚴厲的制裁，伊朗政權在中東已紛戰多年，美國一旦執行制裁，伊朗要扶持經濟將會相當艱困。」
龐佩奧說前歐巴馬政府上了伊朗的當，以為伊朗簽署後，就會停止暴力活動，順從國際規範，但事實證明伊朗反而在中東地區趾高氣揚發展核武。如果伊朗堅決不從，美國將採取最嚴厲的經濟制裁。
龐佩奧奉勸伊朗不要浪費寶貴資源在海外的戰事，希望伊朗同意美國提出的十二項新協議，包括終止飛彈彈道計畫，以及退出敘利亞和葉門的戰事等。伊朗外交部長札里夫對於美國強硬立場，在推特上指控這是為了特殊利益而制定的無恥腐敗策略。而以色列總理納坦雅胡則是讚揚美國的決定，表示只有透過制裁，才能讓伊朗就範。
納坦雅胡說：「我們相信這是正確的政策，我們相信只有此政策才能最終保證中東地區的安全和和平。我們呼籲所有國家跟著美國，因為伊朗是一個侵略的勢力。」
對於美國退出伊朗核武協定，許多歐盟國家抨擊美國不負責任的作法，將共同取代美國在伊朗核武協議中的角色。
